As demências neurodegenerativas, com destaque para a doença de Alzheimer, representam um dos maiores desafios da neurologia contemporânea. Com o envelhecimento populacional acelerado, estima-se que o número de pessoas afetadas dobrará nas próximas três décadas. A detecção precoce — idealmente em fases pré-clínicas, quando a patologia já está presente mas os sintomas ainda não se manifestaram — tornou-se prioridade central da pesquisa internacional.
O framework AT(N) e seus desdobramentos
O modelo AT(N), proposto pelo National Institute on Aging e pela Alzheimer's Association, classifica a doença de Alzheimer com base em três categorias de biomarcadores: Amiloide (A), Tau (T) e Neurodegeneração (N). Essa abordagem permite caracterizar a doença biologicamente, independentemente da apresentação clínica, e fundamentou a revisão das diretrizes diagnósticas publicadas em 2024.
A positividade para amiloide-beta, detectada por PET cerebral ou por dosagem de proteína no plasma sanguíneo, indica a presença de placas senis. O acúmulo de proteína tau fosforilada, mensurado por PET com traçadores específicos ou por análise do líquido cefalorraquidiano, reflete a neurofibrilagem. Marcadores de neurodegeneração — como atrofia hipocampal em ressonância magnética ou hipometabolismo temporoparietal em PET-FDG — complementam o perfil biológico.
Testes sanguíneos: a revolução do acesso
O desenvolvimento de ensaios de imunoensaio de alta sensibilidade para proteína tau fosforilada (p-tau181, p-tau217) e razões amiloide-beta no sangue periférico representa um dos avanços mais significativos da última década. Estudos de validação prospectiva demonstram que o p-tau217 alcança acurácia diagnóstica comparável à do PET-amiloide em populações com comprometimento cognitivo leve.
A vantagem dos testes sanguíneos reside na escalabilidade e no custo reduzido em comparação com neuroimagem molecular. Isso é particularmente relevante para países de média renda, onde a disponibilidade de PET cerebral permanece limitada. No entanto, questões de padronização laboratorial, intervalos de referência populacionais e interpretação em comorbidades ainda demandam resolução antes da implementação em larga escala.
Biomarcadores em demências não-Alzheimer
Além do Alzheimer, outras demências neurodegenerativas beneficiam-se de marcadores específicos. A proteína TDP-43, associada à demência frontotemporal e à esclerose lateral amiotrófica, pode ser detectada em exames post-mortem e, em pesquisa, por técnicas de biofluidos. A alfa-sinucleina, marcador da doença de Parkinson e da demência por corpos de Lewy, é objeto de intensa investigação com ensaios de amplificação por sonda.
A diferenciação entre subtipos de demência em estágios precoces permanece desafiadora clinicamente, pois os sintomas iniciais frequentemente se sobrepõem. A combinação de múltiplos biomarcadores em painéis integrados promete melhorar a acurácia diagnóstica diferencial, embora a evidência ainda seja preliminar para uso rotineiro.
Implicações clínicas e éticas
A capacidade de diagnosticar Alzheimer biologicamente em indivíduos assintomáticos levanta questões éticas e práticas substanciais. Ensaios clínicos de medicamentos modificadores da doença — como anticorpos anti-amiloide aprovados recentemente — exigem confirmação biomarcador para elegibilidade. A decisão de testar pessoas assintomáticas, especialmente em contexto populacional, requer ponderação cuidadosa sobre benefícios, riscos psicossociais e ausência de tratamentos preventivos definitivos.
Para neurologistas clínicos, a recomendação atual é reservar a testagem biomarcador para pacientes com queixas cognitivas objetivamente documentadas, após exclusão de causas reversíveis. A comunicação de resultados deve ser conduzida com sensibilidade, considerando o impacto psicológico de um diagnóstico de doença neurodegenerativa em fase inicial.
O campo avança rapidamente. A integração de biomarcadores fluidos, neuroimagem estrutural e avaliação neuropsicológica em algoritmos diagnósticos representa o futuro da neurologia cognitiva — um futuro em que intervenções precoces, quando disponíveis, possam alterar significativamente o curso dessas doenças devastadoras.